La microdéletion 22q11 (syndrome vélocardiofacial) offre un autre exemple de l’intérêt du diagnostic fonctionnel.
La microdélétion 22q11 est un autre exemple illustratif, en particulier de la dimension trouble des apprentissages. En effet, il apparaît que pour les formes les plus légères, les troubles instrumentaux et visuo-spatiaux représentent l’essentiel de la symptomatologie et conduisent à des difficultés scolaires qui sont d’autant plus handicapantes, qu’elles surviennent majoritairement vers 12- 13 ans (elles passent relativement inaperçues avant), lorsque la scolarité fait appel à l’abstraction. A ce moment-là, il est un peu tard pour les rééducations qui sont moins efficaces et surtout prennent plus de temps.
C’est l’une des causes génétiques la plus fréquente de retard de développement, de déficit intellectuel et de troubles psychiatriques, touchant un nouveau né sur 5 000 (21). Au plan phénotypique, ce syndrome est parfois présenté par l’acronymeCATCH-22 (C = trouble cardiaque, A = facies anormal, T = hypoplasie thymique, C = fente palatine (cleftpalate en anglais), H = hypocalcémie ) (22). Les troubles psychiatriques sont également variés: schizophrénie, autisme (23), THADA (24) ou troubles bipolaires (25) sont présents chez 30 % à 56 % des sujets (26). En ce qui concerne les schizophrénies, on estime que 20 à 35 % des patients présentant une microdélétion 22q11 (Del 22) répondent aux critères de schizophrénie du DSM IV (27, 28). D’un autre coté, dans des larges populations de schizophrènes, la prévalence de cette anomalie génétique est trouvée dans une fréquence variable de 5 % (29) à moins de 1% (30-32) selon les études.
Les patients présentant une microdélétion 22q11 ont un indice verbal généralement supérieur à l’indice de performance aux tests de Wechsler et ils ont également un déficit sélectif au plan visuo-spatial et de la mémoire (33- 36). Le niveau d’efficience est variable, allant de 50 à 100 selon les (37). Au plan de la répartition, on observe que la plupart des sujets ont une intelligence limite, 30 à 40% ont un retard mental moyen et le retard mental sévère est rare (38).
Le profil cognitif de ces patients est marqué par les troubles de l’attention visuo spatiale et des processus cognitifs de numération (39). Ce profil spécifique est également retrouvé chez les enfants entre 5 et 12 ans qui montrent une mémoire visuo-spatiale inférieure à la mémoire verbale de façon quasi constante, ce qui est particulièrement intéressant pour notre propos (40). Les difficultés en mathématiques, en numération ont été rapportées avec constance dans cette population (24, 39, 41). Les difficultés sont à la fois dans le domaine de l’arithmétique, que la résolution de problème et la planification (exemple Tour de Londres); on retrouve aussi des difficultés de fonctionnement social (en liens avec les troubles instrumentaux ?) (34, 35).
Les conséquences de ces troubles sont sévère puisque 70 à 90 % des patients ont des difficultés d’apprentissage(26). Ces difficultés sont largement supérieures à celles d’enfants de niveaux intellectuels comparables et sont donc principalement dues à leurs troubles instrumentaux.
Chez ces patients, la composante dyspraxique, en lien avec les troubles visuo- spatiaux, est responsable, en grande partie, d’une dyscalculie et de troubles de
la logique et de la construction spatiale (géométrie dans l’espace au plan scolaire). De fait, nombre de patients présentent un parcours scolaire convenable, au prix d’efforts importants, jusqu’en 4e (classe de l’abstraction) où leur niveau s’effondre souvent dramatiquement. On sait également que les patients dyspraxiques peuvent présenter des troubles des compétences sociales (voir article de J. Xavier dans ce même ouvrage) et que cela peut donc amener à des troubles de l’adaptation compliquant la scolarité.
Ces éléments, dyspraxie, dyscalculie, compétences sociales, et deuxième partie de scolarité difficile alors même que le niveau intellectuel (en particulier verbal) est préservé, forment un profil spécifique dont il convient de tenir compte pour prendre en charge ces patients. Il est donc essentiel d’évaluer les conséquences scolaires, et de pouvoir les anticiper, de proposer une évaluation des troubles des apprentissages complexes de ces patients, de comprendre et analyser quels sont leurs qualités d’interactions (pairs, famille, enseignants…) et leurs capacités réelles d’insertion et de réaliser un bilan psychiatrique, en raison des risques de troubles associés.
Cette évaluation multiaxiale, que nous appelons diagnostic fonctionnel, est cruciale et va donc bien au delà du simple quotient Intellectuel, trop souvent, et dans le meilleur des cas, seule évaluation dont bénéficient les patients présentant une microdéletion 22q11.
Diagnostic fonctionnel et dimension développementale
Les progrès techniques, singulièrement en imagerie et en biochimie moléculaire, ont permis une amélioration considérable de notre connaissance du fonctionnement du corps et du psychisme humain. On peut observer et étudier l’expression protéique des gènes portés par les chromosomes et en connaître les anomalies, détecter une maladie des mitochondries qui sont des éléments intracellulaires, connaître la teneur en neurotransmetteurs dans les synapses cérébrales, doser les hormones et analyser leurs régulation si complexe, voir la morphologie et le fonctionnement des organes, y compris le cerveau, d’une façon dynamique, connaître les processus cognitifs infra cliniques qui sous-tendent nos actions… Ce niveau de connaissance, jamais égalé dans l’histoire, permet d’asseoir un modèle anatomo-clinique et expérimental hérité de Claude Bernard. Dans le champ des maladies mentales, le trépied agent causal (par exemple délétion sur le bras court du chromosome 15), anomalie (perturbation des centres hypothalamiques de la satiété) et expression clinique (trouble du comportement alimentaire entraînant une obésité) est dominant.
Cependant, cette conception peut sembler réductrice en regard de l’extrême complexité et plasticité du fonctionnement cérébral. La perspective dite environnementale ou psychodynamique qui postule un prima de l’influence des événements sur le développement n’est pas en mesure de proposer une alternative entièrement satisfaisante. Le champ du développement et donc de la psychologie dévelopemementale tente de proposer une conception du fonctionnement psychique qui tient compte des influences diverses (génétique, biologique, morphologique, cognitive ou environnementale) sans pour autant affirmer qu’un niveau d’observation ou de fonctionnement est prépondérant. Le
concept central est alors celui d’une interaction à tous les niveaux tant sur un plan statique que dynamique. On parle alors d’une psychologie développementale diachronique. Le modèle neuroconstructiviste de développement répond en grande partie à cette question (figure 1, 42, 43). L’intérêt de cette modélisation consiste d’une part à dépasser le clivage entre un modèle natif, ou prédéterminé postulant le prima de la cause (génétique) et le modèle empiriste accordant une place omnipotente à l’environnement et, d’autre part à envisager des interactions bifocales entre des niveaux de fonctionnement, dont aucun ne semble prévalent sur l’autre. Dans ce modèle neuroconstructiviste, il y a une prise en compte du moment d’expression d’un gène et de la notion de spécificité temporelle distale. Cette conception se nourrit des découvertes concernant la plasticité neuronale mais surtout des données récentes de l’épigénétique et de processus modulaire , de plus ces modèles intègrent pleinement la notion de développement et d’effet du développement .
Les deux exemples que nous avons présenté dans cet article nous permettent de développer ce que nous appelons le diagnostic fonctionnel qui peut représenter l’aspect le plus pratique d’un modèle développemental de type neuro-constructiviste intégratif. On perçoit bien dans ces deux cas que la connaissance des anomalies génétiques sous-jacente ainsi que de leurs implications somatiques potentiellement morbides n’est qu’un aspect de la problématique générale. Dans ces pathologies, comme dans l’immense majorité des maladies rares, la trajectoire développementale du sujet et donc ses capacités d’interaction sociales et d’insertion sont particulièrement impactées par les spécificités de son fonctionnement psychoaffectif et cognitif. La question ne peut se réduire a une opposition entre une approche synchronique ou diachronique telle que la définie la psychologie développementale. Il existe en effet plusieurs niveau d’observation mais au moins deux qui semblent s’opposer ; l’un nous enjoint à penser que les comportements et processus cognitivo-psychiques observés sont en lien direct avec les substrats organiques morbides de la pathologie, l’autre ne les liant qu’aux aspects psychopathologiques et environnementaux. En d’autres termes, soit c’est psychiatrique, soit c’est organique avec les conséquences pratiques, et souvent désastreuses, sur la prise en charge.
De notre point de vue, cette opposition est largement dépassée et devrait faire d’un diagnostic fonctionnel complet et recouvrant tous les éléments qui concourent au bien être du sujet, le point de départ de toute prise en charge. Le diagnostic fonctionnel est souvent l’un des enjeux majeurs du pronostic sur le plan de la vie quotidienne et de l’insertion sociale du sujet. Il s’agit aussi de distinguer, autant que faire ce peut, ce qui relève de l’anomalie génétique elle- même, de ce qui relève des conséquences psychopathologiques pour un sujet d’être atteint d’une maladie chronique, le phénotype psychiatrique étant souvent de spécificité partielle. Ce diagnostic fonctionnel peut comprendre : une évaluation psychomotrice, orthophonique, cognitive (processus attentionnels et mnésiques, fonctions exécutives et efficience intellectuelle), une évaluation scolaire et du fonctionnement social. Un de nos objectifs est de
pouvoir proposer des référentiels présentant un bilan minimum par pathologie pouvant diffuser sur le territoire de façon simple et pratique. Ces bilans sont d’une grande utilité pour élaborer avec les enseignants et les éducateurs un projet d’enseignement adapté pour les patients.
Références
22. McDonald-McGinn DM, Kirschner R, Goldmuntz E, Sullivan K, Eicher P, Gerdes M, et al. The Philadelphia story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients. Genet Couns. 1999;10(1):11-24.
23. Mukaddes NM, Herguner S. Autistic disorder and 22q11.2 duplication. World J Biol Psychiatry. 2007;8(2):127-30.
24. Simon TJ, Bish JP, Bearden CE, Ding L, Ferrante S, Nguyen V, et al. A multilevel analysis of cognitive dysfunction and psychopathology
associated with chromosome 22q11.2 deletion syndrome in children. Dev Psychopathol. 2005 Summer;17(3):753-84.
25. Aneja A, Fremont WP, Antshel KM, Faraone SV, AbdulSabur N, Higgins AM, et al. Manic symptoms and behavioral dysregulation in youth with velocardiofacial syndrome (22q11.2 deletion syndrome). J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007 Feb;17(1):105-14.
26. Hay BN. Deletion 22q11: spectrum of associated disorders. Semin Pediatr Neurol. 2007 Sep;14(3):136-9.
27. Gothelf D, Feinstein C, Thompson T, Gu E, Penniman L, Van Stone E, et al. Risk factors for the emergence of psychotic disorders in adolescents with 22q11.2 deletion syndrome. Am J Psychiatry. 2007 Apr;164(4):663-9.
28. Murphy KC, Jones LA, Owen MJ. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch Gen Psychiatry. 1999 Oct;56(10):940-5.
29. Sporn A, Addington A, Reiss AL, Dean M, Gogtay N, Potocnik U, et al. 22q11 deletion syndrome in childhood onset schizophrenia: an update. Mol Psychiatry. 2004 Mar;9(3):225-6.
30. Hoogendoorn ML, Vorstman JA, Jalali GR, Selten JP, Sinke RJ, Emanuel BS, et al. Prevalence of 22q11.2 deletions in 311 Dutch patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2008 Jan;98(1-3):84-8.
31. Horowitz A, Shifman S, Rivlin N, Pisante A, Darvasi A. A survey of the 22q11 microdeletion in a large cohort of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2005 Mar 1;73(2-3):263-7.
32. Karayiorgou M, Morris MA, Morrow B, Shprintzen RJ, Goldberg R, Borrow J, et al. Schizophrenia susceptibility associated with interstitial deletions of chromosome 22q11. Proc Natl Acad Sci U S A 1995 Aug 15;92(17):7612-6.
33. Woodin M, Wang PP, Aleman D, McDonald-McGinn D, Zackai E, Moss E. Neuropsychological profile of children and adolescents with the 22q11.2 microdeletion. Genet Med. 2001 Jan-Feb;3(1):34-9.
34. Henry JC, van Amelsvoort T, Morris RG, Owen MJ, Murphy DG, Murphy KC. An investigation of the neuropsychological profile in adults with velo- cardio-facial syndrome (VCFS). Neuropsychologia. 2002;40(5):471-8.
35. van Amelsvoort T, Henry J, Morris R, Owen M, Linszen D, Murphy K, et al. Cognitive deficits associated with schizophrenia in velo-cardio-facial syndrome.
Schizophr Res. 2004 Oct 1;70(2-3):223-32.
36. Bearden CE, Woodin MF, Wang PP, Moss E, McDonald-McGinn D, Zackai E, et al. The neurocognitive phenotype of the 22q11.2 deletion syndrome: selective deficit in visual-spatial memory. J Clin Exp Neuropsychol.
2001 Aug;23(4):447-64.
37. Oskarsdottir S, Belfrage M, Sandstedt E, Viggedal G, Uvebrant P. Disabilities and cognition in children and adolescents with 22q11 deletion syndrome. Dev Med Child Neurol. 2005 Mar;47(3):177-84.
38. Ousley O, Rockers K, Dell ML, Coleman K, Cubells JF. A review of neurocognitive and behavioral profiles associated with 22q11 deletion syndrome: implications for clinical evaluation and treatment. Curr Psychiatry Rep. 2007 Apr;9(2):148-58.
39. Simon TJ, Bearden CE, Mc-Ginn DM, Zackai E. Visuospatial and numerical cognitive deficits in children with chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Cortex. 2005 Apr;41(2):145-55.
40. Sobin C, Kiley-Brabeck K, Daniels S, Khuri J, Taylor L, Blundell M, et al. Neuropsychological characteristics of children with the 22q11 Deletion Syndrome: a descriptive analysis. Child Neuropsychol. 2005 Feb;11(1):39-53.
41. Majerus S, Van der Linden M, Braissand V, Eliez S. Verbal short-term memory in individuals with chromosome 22q11.2 deletion: specific deficit in serial order retention capacities? Am J Ment Retard. 2007 Mar;112(2):79-93.
42. Karmiloff-Smith A. Nativism versus neuroconstructivism: rethinking the study of developmental disorders. Dev Psychol. 2009 Jan;45(1):56-63.
43. Karmiloff-Smith A, Scerif G, Thomas M. Different approaches to relating genotype to phenotype in developmental disorders. Dev Psychobiol. 2002 Apr;40(3):311-22.
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